رونویسی ژنهای هدایت کننده تمایز به سوی ردههای سلولی بافتهای خاص و متعدد میگردد. سلولهای تمایز نیافته بیشتر پراکسیده می‌شوند و یا میتوان گفت محیط درونسلولی احیا شده کمتری در مقایسه با سلولهای تمایز نیافته دارند (۴۴).
۲-۶-۸. ردوکس و تمایز سلول بنیادین جنینی به سلولهای ماهیچه صاف (SMC)
ثابت شده است که H2O2 مشتق از NOX4 برای تمایز SMC57 از سلولهای بنیادین جنینی حیاتی است. دیده شده که در طی تمایز سلول بنیادین جنینی ?TGF- اتوکرین، NOX4 را فعال میکند. در نتیجه H2O2 تولید میشود که SRF58 و انتقال آن به هسته، جایی که ممکن است یک کمپلکس فعال‌کننده میوکاردین تشکیل دهد را تنظیم میکند. ?TGF- یک تنظیمکننده برای تمایز SMC است. ?TGF- همچنین یک القاکننده کلیدی برای تمایز سلول اجدادی/ بنیادین به سمت میوفیبروبلاست و SMC میباشد. نتایج نشان میدهد که NOX4 شریک اصلی اتصال و ارتباط ?TGF- با فاکتور رونویسی فرودست میباشد. مشخص شده که میزان پروتئین TGF-? و mRNA به طور چشمگیری در طی تمایز SMC تنظیم میشود که نشان میدهد ?TGF- عملکرد مهمی در تمایز SMC میانجیشده با NOX4 دارد (۱۰۴).
۲-۷. نیتریک اکسید
نیتریک اکسید (NO)59 یک گاز محلول و فعال است که در واکنش‌های شیمیایی و فیزیکی در اتمسفر و توسط سلول‌های جانوری و گیاهی از اسید آمینه آرژینین بوجود می‌آید و بدلیل کوچک و قابل انتشار بودن می تواند از غشا سلولی عبور کند و بعنوان یک سیگنال بیولوژیکی استفاده شود.
* یک رادیکال آزاد دو اتمی ‌که شامل یک اتم نیتروژن و یک اتم اکسیژن می‌باشد.
* بسیار واکنش پذیر است.
* بسیار کوچک است بنابراین به راحتی از بین غشای سلولی عبور می‌کند.
NO یک مولکول نشانگر مهم است که در بسیاری از بافتها برای تنظیم فرایندهای فیزیولوژیکی متنوعی عمل می‌کند. نقش آن اولین بار توسط چندین گروه که برای تشخیص عامل تشدید کننده حالت استراحت رگ خونی و تنظیم خاصیت ارتجاعی عروق کوشش می‌کردند، کشف شد. این عامل فاکتور شل کننده مشتق از اندوتلیوم (EDRF) نامیده شد. در آغاز به نظر می‌رسید که پروتئینی شبیه اکثر مولکول‌های نشانگر باشد. کشفی که ثابت کرد این عامل در واقع نیتریک اکسید است توجه بسیاری را جلب کرد.
در حال حاضر اثبات شده است که نیتریک اکسید در بسیاری از فرایندهای بیولوژیکی از جمله انتقال عصبی و دفاع ایمنی و تنظیم مرگ تدریجی سلول (آپوپتوزیس) نقش دارد. نیتریک اکسید یک مولکول با عمر بسیار کوتاه در حد چند ثانیه است که توسط آنزیم معروفی به نام نیتریک اکسید سنتاز (NOS) تولید می‌شود. از آنجایی که NO یک مولکول کوچک است به سرعت در طی غشا سلولی پخش می‌شود و بسته به شرایط می‌تواند مسافتی بیش از چندین هزار میکرون را طی کند. اثرات بیولوژیکی آن به وسیله واکنشش با تعدادی از نشانه‌ها و اهداف مثل گروه‌های هم، گروه‌های سولفیدریل و خوشه‌های آهن و روی اعمال می‌شود. این گستردگی در اهداف برای NO تعداد زیادی سیستم که NO را بعنوان مولکول تنظیمی استفاده می‌کنند توضیح می‌دهد. بنابراین نتیجه تنظیم یا کنترل غیر طبیعی سنتز NO بر تعدادی از فرایندهای مهم بیولوژیکی اثر می‌گذارد و در ایجاد بسیاری ار بیماری‌ها نقش دارد.
۲-۷-۱. سنتز نیتریک اکسید
* اکسید نیتریک از L- آرژنین سنتز و ساخته می‌شود.
* این واکنش توسط سنتز اکسید نیتریت کاتالیز می‌شود (۱۹).

شکل ۲-۱۶. مراحل سنتز نیتریک اکسید

۲-۷-۲. عملکرد NOS
NO توسط گروهی از آنزیم‌ها به نام نیتریک اکسید سنتاز ساخته می‌شود. این آنزیم‌ها آرژنین را به سیترولین تبدیل می‌کنند که در این فرایند NO هم سنتز می‌شود. اکسیژن و NADPHبعنوان کوفاکتور لازم هستند. سه شکل NOS وجود دارد که براساس فعالیت آنها یا نوع بافتی که اولین بار در آن کشف شده‌اند نامگذاری می‌شوند.
ایزوفرم‌ها یا اشکال مشابه NOS عبارتند از:
* NOS ‌های عصبی (nNOS)
* NOS ‌های اندوتلیالی (eNOS)
* NOS ‌های القایی(iNOS)
۲-۷-۳. نقش‌های فیزیولوژیکی NO
بعد از اینکه کشف شد نیتریک اکسید توانایی گشاد کردن رگها را دارد، تعداد زیادی از نقش‌های دیگر هم برای آن کشف شد. این مولکول برای نقش در سیستم ایمنی، سیستم عصبی، التهاب و مرگ تدریجی سلول مشهور است. NO همچنین در حالت استراحت ماهیچه صاف و زایمان مؤثر است.
۲-۷-۴. اثرNO بر رگ‌های خونی
مکانیسم‌های موضعی کنترل جریان خون بافت تنها می‌توانند عروق بسیار ریز بافت را متسع کند زیرا مواد متسع کننده عروق یا کمبود اکسیژن تنها می‌تواند به این عروق برسد نه به شرایین متوسط و بزرگ که منشأ جریان خون هستند. اما هنگامی که جریان خون در عروق ریز گردش خون افزایش یابد مکانیسم ثانویه دیگری را هم به دنبال دارد که باعث اتساع شریان‌های بزرگتر نیز می‌شود. مکانیسم مزبور به قرار زیر است: سلول‌های اندوتلیال پوشاننده آرتریول‌ها و شریان‌های کوچک چند ماده می‌سازند که در صورت آزادشدن می‌توانند میزان انقباض جدار شریان را تغییر دهند. مهمترین آنها یک ماده وازودیلاتور به نام فاکتور شل کننده مشتق از اندوتلیوم(EDRF) است که تمام یا قسمت اصلی آن را اکسید نیتریک تشکیل می‌دهد که نیمه عمر آن در خون تنها ۶ ثانیه است.
جریان سریع خون در شریان‌ها موجب فشاری پاره کننده بر سلول های اندوتلیال می‌شود زیرا خون با چسبندگی خود جدار عروق را به دنبال خویش می‌کشاند. این فشار باعث می‌شود سلول‌های اندوتلیال همسو با جریان تغییر جهت یابند و اکسید نیتریک آزاد شده تا حدود زیادی افزایش یابد. آنگاه
اکسید نیتریک با شل کردن جدار شریان، آن را متسع می‌سازد. این مکانیسم مفیدی است زیرا زمانی که جریان خون عروق ریز زیاد می‌شود، شرایین بزرگتر بالا دست را به طور ثانویه متسع می‌کند. کارایی کنترل جریان خون موضعی بدون این پاسخ به میزان قابل توجهی از دست خواهد رفت، زیرا قسمت زیادی از مقاومت در برابر جریان خون در شرایین کوچک بالا دست اتفاق می‌افتد.

۲-۷-۵. نقشNO در سیستم ایمنی
NOتوسط تعدادی از سلول‌های درگیر در پاسخ ایمنی ساخته می‌شود. مخصوصاً ماکروفاژهای فعال کننده سایتوکین که می‌توانند غلظت بالایی ازNO را برای کشتن سلول‌های هدف مثل باکتری‌ها و یا سلول‌های توموری تولید کنند. NO مرتبط با سم سلولی با تشکیل کمپلکس‌های نیتروزول- تیول در آنزیم‌های سلول هدف ارتباط دارد. NO همچنین در کشتن سلول‌ها به وسیله آنزیم‌های تجزیه کننده درگیر در چرخه کربس، سنتز DNA و عملکرد میتوکندریایی نشان داده شده است.
۲-۷-۶. نقشNO در التهاب
NOمی‌‌تواند به عنوان میانجی در فرایند‌های التهابی عمل کند و اثر اکسیژناز حلقوی را بهبود بخشد و محصول التهاب ایکونوزوئیدی(eiconosoid) را تشدید کند. علاوه بر این محصول NO توسط تعدادی از کوفاکتورهای دیگر در التهاب مثل اینترلوکین‌ها، گاما اینترفرن، TNF-? و LPS بوجود می‌آید (۵۹ و ۲۸).
۲-۷-۷. نقش NO در سیستم عصبی
* NO در سیستم عصبی مرکزی و محیطی بعنوان یک ناقل عصبی عمل می کند.
* NO همچنین در تنظیم تدریجی مرگ سلول در سلول‌های عصبی درگیر است.
۲-۷-۸. NO و مرگ تدریجی سلول
NO مولکول نشانگر مهمی است که در اغلب بافت‌ها برای تنظیم فرایندهای فیزیولوژکی بسیاری از جمله گشادگی رگ‌ها، عملکرد عصبی، التهاب و عملکرد ایمنی فعالیت می‌کند. NO همچنین در تنظیم مرگ تدریجی سلول درگیر است. اثرات مرگ تدریجی سلول متنوع است و به مقدار NO و نوع سلول بستگی دارد و نشان داده شده کهNO از مرگ تدریجی سلول در انواع سلول‌ها مثل لوکوسیت‌ها، هپاتوسیت‌ها، تروفوبلاست‌ها و سلول‌های اندوتلیال جلوگیری می‌کند. عموماً اثرات ضد مرگ NO برای سلول در طی تعدادی از مکانیزم‌ها مثل نیتروزیلاسیون و فعال شدن بعضی از کاسپازها (caspase) از جمله کاسپازهای ۳،۱ و ۸ وجود دارد (۹۵ و ۱۹).

۲-۷-۹. نقش iNOS در القای COX-2
NO تولید شده بوسیله iNOS باعث افزایش بیان ژن COX-2 می‌شود. تولید COX-2 نیز باعث تکثیر می‌شود.
مراحل این فرایند عبارتند از:
۱. iNOS باعث تولید NO می‌شود.
۲. NO باعث فعال شدن مسیرهای p38MAPK و JNK1/2 می‌شود.
۳. این مسیرها باعث افزایش بیان ژن COX-2 می‌شوند.
۴. COX-2 باعث تولید PGE2 می‌شود.
۵. PGE2 باعث تکثیر سلولی۶۰ می‌شود (۵۶).
۲-۷-۱۰. نقش iNOS در تکثیر
مشاهده شده است که مقدار کم NO می‌تواند باعث فعال شدن مسیر cGMPو در نهایت تکثیر می‌شود. تولید نیتریک اکساید در مزانشیمال stem cell‌ها هنگامی ‌که به کندروسیت‌ها۶۱ متمایز می‌شوند مشاهده می‌شود. مزانشیمال stem cells سلول‌هایی هستند که توانایی متمایز شدن به سلول‌های مختلفی همچون استئوسیتها و کندروسیتها و آدیپوسیتها را دارند. این ترکیب همچنین در مهار stat5 phosphorylation و تکثیر سلول‌های T نقش دارد و به عنوان یک فاکتور برای جلوگیری از تکثیر سلول‌های T عمل می‌کند. بازدارنده اختصاصی نیتریک اکساید سنتتاز مهار stat5 phosphorylation و تکثیر سلول‌های T را بر می‌گرداند (۸۶).
بیان iNOS آپوپتوز را افزایش می‌دهد و تکثیر سلول‌های کارسینومای سلول‌های فلسی زبان را کاهش می‌دهد. بیان iNOS در بسیاری از سلول‌های توموری که شامل سلول‌های کارسینومای سلول‌های فلسی زبان است افزایش می‌یابد (۱۷).

شکل ۲-۱۷. رابطه‌ی بین NO، COX-2 و ROS با LPS
۲-۸. پوست
پوست اولین و مهمترین سد دفاعی بدن است بنابراین لازم است هر گونه صدمه‌ای به این ارگان در کوتاهترین زمان ممکن بر طرف شود. فرآیند ترمیم زخم یکی از عملکرد‌های طبیعی بدن است که در شرایطی مانند برخی بیماری‌ها، جراحی‌ها و صدمات وسیع ناشی از سوختگی‌ها و تصادفات بدن به راحتی قادر به ترمیم پوست نیست که به عنوان مشکل شناخته شده پزشکی مدرن است. استفاده از روش‌های پیشرفته امکان بررسی و مطالعه تجدید یا ترمیم بافت را فراهم نموده است. در فرآیند ترمیم سلول‌های فیبروبلاست در محل آسیب تجمع می‌کنند و نقش مهمی‌ را به عهده دارند. اخیراً اطلاعات جدیدی در مورد نقش التهاب و واکنش‌های ایمونولوژیک عضو آسیب دیده و تغییرات سلولی در فرآیند ترمیم زخم به دست آمده است (۳۴).

۲-۸-۱. فیبروبلاست
فیبروبلاست‌ها سلول‌های مزانشیمی‌هستند که به آسانی در آزمایشگاه کشت داده می‌شوند و نقش مهمی‌ در تقابلات مزانشیم و اپیدرم و ترشح فاکتور‌های رشد و سایتوکاین‌های مختلف دارند که اثر مستقیمی ‌بر رشد و تمایز اپیدرم و تشکیل ماتریکس خارج سلولی می‌گذارند. فیبروبلاست‌ها از دسته سلول‌های ارزشمند در فرآیند ترمیم زخم به شمار می‌آیند که در تمام مراحل زخم دخالت دارند. بخش زیادی از فیبروبلاست‌های زخم میوفیبروبلاست‌ها هستند که در بسته شدن زخم ظاهر می‌شوند. التیام زخم، حاصل مجموعه وقایع بیولوژیکی است که منجر به احیا و پیوستگی بافت می‌شود. فاز‌های مختلف این فرآیند عبارتند از: التهاب، تکثیر و تجدید ساختار. در طی فاز التهاب، هموستاز و ارتشاح سلول‌های التهابی حاد رخ می‌دهد. در این میان فیبروبلاست‌ها نقش محوری در فرآیند‌های رسوب ماده بین سلولی و تجدید ساختار بافت ترمیمی ‌دارند. فیبروبلاست هم در نق
ش سلول سازنده ظاهر می‌شود که ماتریکس غنی از کلاژن را تولید می‌کند و هم به عنوان سلول پیام دهنده (signaling cell) عمل می‌نماید و فاکتور‌های رشد را ترشح می‌کند که برای ارتباط بین دو سلول در طی فرآیند التیام مهم است. بروز وقفه در فرآیند التیام زخم یک مشکل مهم بالینی است که هزینه‌های زیادی را بر جامعه تحمیل می‌کند.

شکل ۲-۱۸. فیبروبلاست

لایه پاپیلار که واجد فیبروبلاست‌های اصلی پوست است فاکتور مهمی‌ که برای آغاز فرآیند تکثیر اپیدرم مورد نیاز است را تولید می‌نماید. سلول اصلی درم، فیبروبلاست است که گلیکوپروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی، فیبر‌های الاستیک و رتیکولر، گلیکوز آمینو گلیکان‌ها و انواع کلاژن را تولید می‌کند. این سلول‌ها پروتئین‌های کلیدی اتصالی اپیدرم به لایه‌ی بازال هستند که در مهاجرت و تکثیر سلول‌های اپیدرمی ‌نقش دارند. فیبرونکتین، مشتق کلیدی فیبروبلاست، معرف التیام است. کلاژن فراوانترین پروتئین موجود در بافت‌های حیوانی است که نقش مهمی ‌در هموستاز بافت همبند به عهده دارد. فیبروبلاست‌ها سلول‌های اصلی تولید کننده کلاژن هستند و مسئول بازسازی آن می‌باشند (۶۶).
با توجه به نکات فوق و و جود انواع زخم‌های مزمن دیابتیک، سوختگی، زخم بستر، زخم‌های مزمن بعد از عمل جراحی و به منظور مطالعات بیولوژیکی و تولید فرآورده‌های انسانی، بررسی‌های ویروس شناسی (به عنوان وکتور‌های انسانی) و همچنین اختلالات ژنتیکی و با توجه به اهمیت نقش سلول فیبروبلاست در فرآیند التیام زخم و آزمایشات سیتوژنیک نیاز به داشتن یک بانک سلولی استاندارد برای نگهداری سلول فیبروبلاست کشت داده شده ضروری است (۹۱و۶۵و۶۰).
ترمیم زخم می‌تواند روند بهبود بیماری یا عفونی شدن زخم را تحت‌تأثیر قرار دهد. به این منظور باید ترمیم زخم را به طور جزئی‌تری مورد بررسی قرار داده تا بتوان مهم‌ترین مرحله‌ای را که در این فرآیند نقش دارد به بهترین نحو تحت کنترل در آورد و به این ترتیب به تسریع التیام زخم کمک کرد. ترمیم زخم فرآیندی پیچیده و پویا، شامل بازسازی هر چه سریعتر ساختار‌های سلولی و لایه‌های بافتی در بافت آسیب دیده می‌باشد و مراحل فعال‌سازی کراتینوسیت‌ها، فیبروبلاست‌ها، سلول‌های اندوتلیال، ماکروفاژ‌ها و پلاکت‌ها را در بر می‌گیرد. تعدادی از فاکتور‌های رشد و سایتوکاین‌ها توسط این سلول‌ها آزاد شده که جهت انسجام و هماهنگی عمل التیام زخم ضروری هستند. به طور کلی چهار مرحله مجزا در ترمیم انواع زخم‌ها وجود دارد: مرحله التهاب، مرحله پاکسازی، مرحله تکثیر و مرحله بلوغ یا بازسازی که در تمام این مراحل رشد


No Comment.

Related Posts

پایان نامه ها و مقالات

قابلیت پیش بینی، پرخاشگری کلامی

طرح پژوهش در سطح دانشگاه، با اخذ معرفی نامه از دانشکده، به معاونت پژوهشی اداره آموزش و پرورش شهرستاناصفهان مراجعه شد و از آنها لیست دبستانهای دولتی شهرستان اخذ و نمونهگیری مربوط به پایایی و Read more…

پایان نامه ها و مقالات

سبک های فرزند پروری، دانش آموزان دختر

و خوی کودکان (خشم / سرخوردگی وتلاش برای کنترل)، سبک های فرزند پروری (مستبدانه و مقتدرانه) را پیش بینی می کند؟ ۲. آیا سبک های فرزند پروری (مستبدانه و مقتدرانه)، خلق و خوی کودکان (خشم/ Read more…

پایان نامه ها و مقالات

مشکلات رفتاری، رفتار پرخاشگرانه

گریتنز۲۳۱، آنقنا۲۳۲ و میچلز۲۳۳، ۲۰۰۹)، ناراحتی های عاطفی (نلسون و کوان۲۳۴، ۲۰۰۹) و مشکلات رفتاری را در مدارس ابتدایی گزارش کرده اند. در مطالعه ای که توسط استون۲۳۵ و همکاران (۲۰۱۳) با هدف بررسی کنترل Read more…